卡塔琳（Katalin Kariko）整个90年代都在收拒信。

这位匈牙利裔美国女科学家，收了多年拒信，陷进职业生涯的死胡同。

她苦熬三十五年，被辞退过，被降级，被拒了无数次，却始终没有放弃，终于获得突破。

她的女儿受到母亲精神的鼓舞，大学时开始接触赛艇，在26岁和30岁获得北京奥运会和伦敦奥运会的两枚金牌。

卡特琳的工作为辉瑞/BioNTech公司和Moderna的冠状病毒疫苗铺平了道路。两种药物在晚期临床试验中均显示约95%的疗效。预计这些药物将获得紧急批准，并将在未来几周内用于首批患者。

两者关键都在于信使RNA，它是一种单链信使分子，从DNA中传递遗传指令，盘绕在细胞核内，传递到细胞核外的蛋白质制造工厂。 信使RNA的适应性开辟了一个新的治疗领域，不仅是疫苗，还包括癌症、中风和囊性纤维化等领域的药物。

她的技术支持打响了新冠疫苗研发冲刺竞赛的第一枪。正是卡塔琳的基础科研成果突破，引起了两位关键科学家的注意。一位在美国，另一位在德国。他们后来分别建立了Moderna和辉瑞的合作伙伴BioNTech。

全球大约有12种处于后期临床试验阶段的实验性疫苗，但只有辉瑞和Moderna正在测试的两种疫苗依赖于信使RNA。

几十年来，科学家们一直梦想着定制信使RNA (mRNA)的无限可能。但将科学前景转化为医学现实比许多人想象的要困难得多。尽管与传统疫苗生产相比，信使RNA疫苗的生产相对简单快速，但没有一种信使RNA疫苗或药物获得批准。

即使现在，当Moderna和辉瑞公司在关键疫苗研究中对约7.4万名志愿者测试疫苗时，许多专家仍质疑该技术是否已准备就绪。

无论mRNA疫苗成功与否，它们从科学家眼中的一线曙光到政府批准的边缘，都是一个关于个人坚持不懈的故事。

1995年，美国，冷板凳

信使RNA成为价值数十亿美元的想法之前，是科学上的一潭死水。

卡塔林想用信使RNA的力量对抗疾病，但她无法获得政府拨款、公司资助，甚至连她的同事都不支持她。

1985年她30岁，没有科研结果，被单位匈牙利的Szeged大学解雇了。

她本想留在欧洲，却未能如愿，只能带着还在蹒跚学步的女儿远走他乡。他们在一只玩具熊里缝了900英镑，那是他们的家当，在黑市上卖掉汽车的钱。

到了美国，她在宾州的第一个落脚点工作了几年，卡塔林找不到经费，于是团队解散了。

1989年，她加入了宾大药学院。

1995年，因为还是拿不到经费，没有项目，没有成果，本来可以升教授的卡塔林在宾大被降级了。

她坚持的理论在纸面上说得通。在自然界中，人体依赖数以百万计的微小蛋白质来维持生存和健康，并通过信使RNA告诉细胞该制造哪些蛋白质。

如果能设计出自己的信使RNA，理论上讲就可以劫持这个过程，创造出想要的任何蛋白质：预防感染的抗体，逆转罕见疾病的酶，或者修复受损心脏组织的生长剂。

1990年，威斯康星大学的研究人员成功地让信使RNA在小白鼠身上发挥了作用。

卡塔林想要更进一步。她知道，问题在于合成RNA抗不过人体的防御机制，很可能在到达目标细胞前就被摧毁了。更糟的是，由此造成的生物破坏可能引发严重免疫反应，对某些患者的健康反而构成威胁。

这是个很大的障碍，而且可能现在依旧是。

不过，凯特琳相信她可以解决这个问题。很少有人像她一样自信。

“我每天晚上都在找科研资金：资金，资金，资金（grant）”她回忆道。她为获得资金不停努力。“我得到的答复总是不，不，不。”

1995年，在宾夕法尼亚大学当了六年教员后，凯特琳被降职了。

她本来快评上教授了，但由于没有资金支持她在信使RNA方面的工作，她的老板觉得，就没有什么必要再继续下去了。

她又被打回了科学院的底层。她说:“这种时候，人们通常会说拜拜，然后转身离开，因为实在太可怕了。”

1995年，对于卡特琳来说，是艰难的一年。

她陷入人生低谷。自己被怀疑得了癌症，丈夫因为美国签证问题困在匈牙利。而她多年日以继夜的研究，似乎正从她的指缝间溜走。一切努力都面临付之东流。

“我想去别的地方，做点别的事，” 卡塔林说。“我觉得自己不够好，不够聪明。我试着去想象一切都还在，我只是需要做更好的实验。”

I tried to imagine: Everything is here, and I just have to do better experiments.

这位不知名的女科学家最后做出选择：拒绝放弃。

1998，转机，遇到志同道合者

1998年，卡塔琳终于熬到了第一笔经费，10万美元。

同年，她遇到了志同道合的人。她在复印机旁和一个新同事聊天，Drew Weissman，他刚从美国国家卫生研究院跳槽到宾大。Drew 是拥有波士顿大学博士学位的免疫学家。

Drew 看到了卡特琳研究的价值。两人成为合作伙伴，开始一起探索用信使RNA技术在生物医药上的应用。

随着时间推移，更好的实验结果出现了。

经过十年反复试错，她和Drew终于发现了针对信使RNA致命弱点的方法。

正如她收到的无数拒信所写，最大的障碍是注射合成信使RNA，可能导致令人困扰的免疫反应。身体感觉到了入侵者后发动了战争。

他们发现，解决办法在生物学上相当于换掉一个轮胎。

每一条信使RNA都是由四种被称为核苷的分子组成。在它被改变的合成形式中，其中一个组成部分，就像汽车上的一个未对齐的轮子，会向免疫系统发出信号。所以他们只是将其稍加修改，创造出一种杂交的信使RNA，这种信使RNA可以在不引起身体防御的情况下潜入细胞，不惊醒免疫防御系统。

“这是项重大发现，”经常与之合作的宾大医学院助理教授诺伯特 (Norbert Pardi)说。“如果把修改过的核苷加入到mRNA中，可以一举两得。”

从2005年，这项发现开始出现在一系列科学论文中。刚开始基本没有引起注意，但它为信使RNA的研究人员提供了希望，让他们在该技术低迷时期一直抱持信念。

正是这项技术打响了突破疫苗研发冲刺的第一枪。

他们引起了两位关键科学家的注意。一位在美国，另一位在国外。他们后来建立了Moderna和辉瑞未来的合作伙伴BioNTech。此为后话。

2005，遇到罗西

2005年，39岁的罗西在斯坦福攻读博士后，研究干细胞生物学。他惊叹这项发现是开创性的，认为两位研究者应该获得诺贝尔化学奖。

“如果有一天有人问我应该投票给谁，我会把他们放在最重要的位置，”他说。“这项重大发现将用于帮助世界研发药物。”

2007年，罗西加入了哈佛医学院，成为一名助理教授。他在运营自己的实验室时，并没有想到疫苗。

他想知道弱化后的信使RNA是否掌握着获取研究者们迫切需要的关键要素：胚胎干细胞的新来源。

在这一生物炼金术的壮举中，胚胎干细胞可以变成体内任何类型的细胞。这样可能治疗一系列疾病，从帕金森氏症到脊髓损伤。但是使用这些细胞进行研究已经引发了一场伦理风暴，因为它们是从废弃的胚胎中提取的。

罗西认为他会避开这个争议。使用弱化的信使分子重新编程成年细胞，使其表现得像胚胎干细胞一样。他请实验室的博士后研究这个想法。

2009年的一天，博士后挥手示意罗西到显微镜前观察。罗西透过镜头看到了一些不同寻常的东西：一个充满了他希望创造的细胞的培养皿。

罗西兴奋地告诉他的同事蒂莫西·施普林格，他也是哈佛医学院的教授，也是生物技术企业家。

他们意识到这一技术的商业潜力，施普林格联系了多产的发明家、麻省理工学院生物医学工程教授罗伯特•兰格。

2010年5月的一个下午，罗西和施普林格来到兰格的实验室。在两个小时的会议上以及随后几天发生的事情已成为传奇。

兰格是生物技术领域的杰出人物，也是药物传递技术方面的专家。至少有400家药品和医疗设备公司向他的专利申请了许可。他办公室的墙上展示了他获得的250个主要奖项中的许多奖项，包括被视为工程师诺贝尔奖的查尔斯·斯塔克·德雷珀奖(Charles Stark Draper Prize)。

兰格回忆说，当他听罗西描述他使用修改过的信使RNA时，他意识到这位年轻的教授发现了比创造干细胞的新方法更重要的东西。

兰格认为，将信使RNA藏起来使其潜入细胞内生成蛋白质，这一技术的应用数量是惊人的，甚至可能拯救数百万人的生命。

“我认为你可以做得更好，”兰格回忆说，他对罗西说，他指的是干细胞。“我认为你可以制造新药物、新疫苗——什么都可以。”

当兰格回到家见到妻子时，他几乎无法抑制自己的兴奋。“这可能是历史上最成功的公司，”他记得自己曾这样告诉她，尽管当时还没有这样的公司。

三天后，罗西又向旗舰企业的领导们做了一次演讲。这家风险投资公 司由企业家阿菲扬（Afeyan）创立并运营，他已经创建了几十家生物技术初创公司。阿菲扬和兰格一样反应热烈，他说罗西的想法“瞬间吸引了人们的兴趣”。

几个月后，罗西、兰格、阿菲扬和另一位哈佛大学的医生研究员成立了Moderna公司。Moderna 是一个结合了修改弱化(modified)和RNA的词。

Moderna到现在已经成立10年，市值高达数十亿美元，目前只有辉瑞和Moderna正在测试的两种疫苗依赖于信使RNA。

罗西称，施普林格是第一个承诺注资的投资者。在2012年Moderna的一篇新闻稿中，说该公司“有望与30多年前最早的生物技术公司Moderna为每位创始人赚了数亿美元，即使目前公司还没有生产出一款产品。尽管诞生后争议不断，其他科学家认同信使RNA具有潜在的革命性，不过在2014年，罗西离开了Moderna。

德国，BioNTech

在莱茵河左岸的美因茨，两位研究人员组建了另一家新公司。他们也看到了卡塔林的技术背后的巨大潜力，尽管当时传染性疾病的疫苗并非他们的首要目标。

乌格·沙欣 (Ugur Sahin) 是土耳其移民。他父亲在科隆的一家福特工厂找到工作后，全家移居德国。

他的妻子欧姿兰木 （Ozlem Tureci）小时候跟随身为外科医生的父亲在医院里巡视病房。在1990年，欧姿兰木和沙欣在萨尔州同一家医院工作当医生。

这对夫妇对免疫疗法一直很感兴趣，这种疗法利用免疫系统来对抗癌症，已经成为近几十年来医学上最令人兴奋的创新之一。

他们对研制个性化疫苗的可能性也感到十分好奇，这种疫苗可以教免疫系统消灭癌细胞。

他们首先把自己看成是科学家，但同时他们也是令人敬畏的企业家。

在他们共同创立了另一家生物技术公司后，这对夫妇说服了曾投资该公司的孪生兄弟托马斯•斯特龙格曼 (Thomas Strungmann) 和安德烈亚斯•斯特龙格曼 (Andreas Strungmann)，成立了一家新公司，开发依赖mRNA的癌症疫苗。

这就变成了生物科技（BioNTech）公司

BioNTech也是一个混合名，来自生物制药新技术。沙欣是首席执行官，妻子是首席医疗官。

“我们是信使RNA的领导者之一，但我们不认为自己是信使RNA公司，”沙欣说，他也是美因茨大学医学中心的教授。“我们认为自己是一家免疫治疗公司。”

和Moderna一样，BioNTech授权的技术是由卡塔琳和她的合作者韦斯曼开发的。

事实上，在2013年，该公司聘请了卡塔琳担任高级副总裁，监督其信使RNA的工作。

辉瑞&BioNTech 和Moderna的竞争

在最初几年，这两家生物技术公司的运作方式截然不同。

2011年，Moderna聘请了首席执行官斯蒂芬·班克尔(Stephane Bancel)。他是生命科学领域一颗冉冉升起的新星，拥有哈佛MBA学位，还是化学工程师，以商人而非科学家的身份闻名。

2007年，年仅34岁的他成为法国诊断公司BioMerieux的首席执行官。四年后被Afeyan挖去Moderna。

2012年，Moderna宣布尽管距离在人体上进行科学实验还有数年时间，但已经从风险投资家那里筹集了4000万美元，这一消息引起了轰动。

四个月后，英国制药巨头阿斯利康同意向Moderna支付2.4亿美元，以获得几十种尚未问世的mRNA药物的开发权。

这家生物技术公司没有以自己名字命名的科学出版物，也没有公开分享过一丝一毫的数据。然而，它却在某种程度上让投资者和跨国制药商相信，它的科学发现和专业知识注定会改变世界。

在Bancel的领导下，Moderna将在未来五年内筹集超过10亿美元的投资和合作基金。

Moderna的承诺，以及该公司在2018年上市前筹集的20多亿美元资金，取决于创造出一批可以安全反复使用的mRNA药物。

该公司的科学家们遇到了一个熟悉的问题。

在动物实验中，他们领先的信使RNA疗法的理想剂量会引发危险的免疫反应——卡塔琳在某些情况下临时采取了一种主要的变通方法——但低剂量被证明太弱，无法显示任何好处。

Moderna必须调整策略。如果重复注射的信使RNA毒性太大，无法在人体上进行测试，公司将不得不依赖只需注射一两次就能显示效果的药物。

逐渐，这家自称“颠覆者”的生物技术公司变成了一家疫苗公司，暂时搁置了实验性药物，大谈这个长期被制药行业视为亏损领先者的领域的潜力。

与此同时，BioNTech行事低调，获得的关注要少得多。CEO萨欣说，这在一定程度上是有意为之。

第一个五年,公司经营领域称之为“潜艇模式”。发布新闻稿,并专注于科学研究,其中多数来自大学实验室。

不同于Moderna, 德国的BioNTech发布了其研究，其中包括约150篇科学论文。2013年，该公司开始披露其改变癌症治疗的雄心，并很快宣布了与主要制药商的八项合作。

当BioNTech去年10月上市时，它筹集了1.5亿美元，并以34亿美元的市值收盘——还不到Moderna 2018年上市时的一半。

尽管他是首席执行官，但他在很大程度上保持着学者的风度。由于没有驾照，他仍然使用大学的邮箱地址，骑着一辆20年前的山地车从家里到办公室。

然而，在去年年底，世界发生了变化。

2019 年，波士顿

12月30日午夜，总部位于马萨诸塞州的国际传染病学会（InteRNAtional Society for Infectious Diseases）在网上发布了一份令人担忧的报告。

从患者身上分离病毒后，中国科学家于1月10日在网上公布了病毒的基因序列。

因为使用信使RNA的公司，不需要病毒本身来制造疫苗，只需要计算机来告诉科学家哪些化学物质应该按照什么顺序组合在一起。Moderna、BioNTech和其他公司的研究人员就可以开始工作了。

大流行隐约可见。

在这一刻，Moderna的位置尤其合适。

遗传密码公布42天后，Moderna的首席执行官Bancel在2月24日打开了手机上的一封电子邮件，突然出现一张照片，上面是诺伍德工厂一辆冷藏卡车里的一个盒子，准备运往马里兰州贝塞斯达的国家过敏与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)。

盒子里装着几百瓶疫苗，每瓶都装有这种实验性疫苗。Moderna是第一家为临床试验提供潜在疫苗的制药商。很快，该公司的疫苗在小规模的早期试验中成为第一个在人体上进行试验的疫苗。7月28日，它成为第一个开始在后期试验中接受测试的公司。

在取得这些成就的同时，Moderna一再引发争议。

5月18日，Moderna发布了一份新闻稿，鼓吹“中期临床数据良好”。该公司表示，他们的疫苗在早期研究的前8名志愿者身上产生了中和抗体，这是一个很小的样本。

但Moderna没有提供任何备份数据，因此很难评估结果有多令人鼓舞。尽管如此，Moderna的股价当天还是上涨了20%。Moderna的一些高管也因出售价值数百万美元的股票而受到批评，其中包括CEO和公司首席医疗官塔尔•扎克斯 (Tal Zaks)。

此外，一些批评人士说，政府向Moderna提供了一笔私下交易，为研发疫苗提供资金，并承诺购买至少1亿剂疫苗，全部费用为24.8亿美元。

这相当于每剂大约25美元，Moderna承认这其中包括利润。

相比之下，政府已承诺向强生公司提供超过10亿美元，用于生产和提供至少1亿剂其疫苗，使用的技术与mRNA不同。但强生承诺在疫情期间不会从疫苗销售中获利。该公司与贝斯以色列女牧师医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)的病毒学和疫苗研究中心合作，目前也在进行后期试验。

2020， 德国

与此同时在德国，BioNTech的负责人沙欣说，《柳叶刀》杂志1月份发表的一篇疫情的文章刺激了他。

“我们知道这将成为一场大流行，”他说。

第二天，他会见了他的团队。沙欣回忆说，我告诉他们，我们必须应对德国即将爆发的流行病。

他还意识到，他需要一个强有力的合作伙伴来生产疫苗，于是想到了辉瑞。两家公司之前曾合作开发mRNA流感疫苗。今年3月，他打电话给辉瑞公司的顶级疫苗专家Kathrin Jansen。

“我问她辉瑞是否有兴趣与我们合作，她没有经过任何讨论就说，‘是的，我们很乐意这样做，’”沙欣回忆说。

辉瑞公司病毒疫苗首席科学官菲利普·多米提奇表示，研发冠状病毒疫苗“是辉瑞公司非常适合的，因为它是一家拥有多种疫苗产品的疫苗公司。” 辉瑞在马萨诸塞州约有2,400名员工，这家总部位于纽约的公司在美国有三家工厂为其生产疫苗 。

辉瑞通过与BioNTech的合作，没有从政府获得任何预付款。相反，如果疫苗获得批准，联邦政府将向合作伙伴支付19.5亿美元，购买至少1亿剂疫苗。

辉瑞首席执行官Albert Bourla在9月接受《Face the Nation》采访时表示，如果辉瑞-生物科技的疫苗研制失败，辉瑞将承担由此带来的财务损失。他说，辉瑞选择不接受政府的资金，以保护这个制药巨头不受政治影响。

“我想把我们的科学家从任何官僚主义中解放出来，”他说。“当你从别人那里得到钱时，总是有附带条件的。”

自疫情爆发以来，辉瑞公司高管出售的股票也比Moderna少得多。

据美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission)的记录，自去年上市以来，BioNTech的高管从未出售过任何股票。尽管如此，据《福布斯》报道，BioNTech和Moderna飙升的股价让沙欣和Bancel都成为了亿万富翁。

一些专家担心如此迅速地向数亿人注射这类疫苗。

费城儿童医院(Children 's Hospital of Philadelphia)传染病专家、疫苗权威保罗·奥菲特(Paul Offit)说:“这种新型冠状病毒引起了所有这些奇怪的临床和病理变化，而你将面对所有这些你没有经验的疫苗。”

其他几家制药商也开发了用于冠状病毒的实验性mRNA疫苗，但进展不那么快，其中包括另一家德国生物技术公司CureVac，以及与法国疫苗巨头赛诺菲(Sanofi Pasteur)合作的Translate Bio。

德国的BioNTech公司，和数十个其他组织竞争，这些组织采用了不同的疫苗制造方法，包括使用灭活病毒产生免疫反应的更耗时的传统方法。

7月27日，辉瑞开始了后期试验，与Moderna同一天。第一批志愿者在罗切斯特大学接受注射。

两家公司对疫苗的关注出于偶然。Moderna和BioNTech各自设计了一小段基因代码，可以部署到细胞中，刺激冠状病毒的免疫反应。这两种疫苗在其化学结构、物质的制造方式以及将信使RNA传递到细胞的方式有所不同。两种疫苗都需要在几周内注射两次。

公司宣布了该试验的初步结果，结果令人鼓舞，并希望尽快获得足够数据，以寻求至少对一些高危人群紧急使用该疫苗的授权。

在争夺第一的竞争中，双方都很清楚对方的存在。

35年后，卡塔琳回忆当年远走他乡的决定，庆幸自己离开了匈牙利，否则现在就是一个“不停抱怨的平庸科学家”。

她相信自己到美国后，一切从头开始，在挣扎中获得了成功。

大学对基础科学的宽容，给了她研究的自由和追求理想的底气。

做基础研究需要甘于寂寞。她强调自己的成功“依赖于失败”，因为她所研究的是未知领域，遭遇了数不清的障碍。

在她三十岁的时候，卡塔琳被单位辞退，无奈之下带着女儿来到美国。经过多年的坚持的奋斗，她在科研上获得了可以得到诺贝尔奖级别的突破。

卡特琳的信念支撑着她的选择。她痴迷研究，梦想着信使RNA技术终有一天可以用于治疗疑难杂症。

她的努力激励着女儿，法律系研究生毕业后坚持训练。在她女儿三十岁的时候，拿到两枚奥运金牌。

对于这个移民美国的匈牙利家庭来说，实现“美国梦”的征途一定不像大女主爽文那样可以一路打怪畅通无阻。背后辛酸不足为外人道。

几十年如一日坚持做自己喜欢的事情，也许能有守得云开见月明的一天，也许根本不会有。但是她们享受了这个过程，即使不断失败不停遭遇挫折，人生毕竟从来没有容易二字。

Be good, and then become great.

今天早上宣布，英国率先批准了辉瑞疫苗大规模的使用，高危人群几天内开始接种， 也许曙光已经离我们不远了。

这是有史以来研发最快的疫苗，从概念到批准上市只花了10个月，完成了通常需要十年才能走完的研发步骤。我们需要感谢那些曾经默默无闻，忍受多年孤独，始终坚持信念的科学家们。

小知识：

信使核糖核酸（mRNA）是做什么的?

mRNA产生指令制造可能治疗或预防疾病的蛋白质

mRNA药物不像传统药物那样是小分子药物。它们也不是传统的生物制品(重组蛋白和单克隆抗体)，而传统生物制品是生物技术产业的起源。相反，信使rna药物是一系列指令。这些指令引导体内细胞制造蛋白质来预防或对抗疾病。

DNA(脱氧核糖核酸)是一种双链分子，储存着你身体细胞制造蛋白质所需的遗传指令。另一方面，蛋白质是身体的“驮马”。人体内的几乎每一项功能——正常的和疾病相关的——都是由一种或多种蛋白质完成的。

mRNA和DNA一样重要。

如果没有mRNA，你的基因密码将永远不会被你的身体所利用。蛋白质永远不会合成。你的身体就不能发挥功能。信使核糖核酸，在人类生物学中起着至关重要的作用，特别是在蛋白质合成过程中。mRNA携带从细胞核DNA到核糖体的遗传密码，核糖体是细胞的蛋白质制造机器。

出处：见配图水印