据 meiguo.com 于 2025 年 12 月 27 日收到的消息 ‣ 在神经科学研究中，长期只能记录神经元的电信号输出，却难以直接观察突触接收的化学信号输入。这个限制阻碍了人们对大脑信息处理机制的深入理解。
12 月 23 日，艾伦研究所与霍华德·休斯医学研究所的联合团队在《Nature Methods》上发表了第四代遗传编码谷氨酸指示剂 iGluSnFR4 的研发成果。
iGluSnFR4 是一种新型蛋白质传感器，能够实时捕捉神经元接收的谷氨酸信号，类似为大脑装上了高灵敏度的“窃听装置”。由于谷氨酸信号失调与阿尔茨海默病、精神分裂症等疾病密切相关，这一技术为病理研究提供了新工具。
以往神经活动主要依赖钙离子或电压指示剂，这类工具记录的是神经元整合后的结果，而非突触前后化学信号的过程。旧技术在速度、灵敏度或光漂白方面存在不足，难以分辨快速连续的信号。
为克服这些短板，卡斯帕·波德戈尔斯基博士和杰里米·哈塞曼博士率领团队对早期谷氨酸传感器进行基因工程改造，采用组合突变筛选策略，对关键结构进行数千种变体测试，最终得到两款互补的工具：iGluSnFR4f（快速）和 iGluSnFR4s（慢速）。
来源 Nature Methods
iGluSnFR4f 的失活时间常数仅为 26 毫秒，能够在小鼠初级视觉皮层的双光子显微镜实验中，以高时间分辨率区分单个突触的连续谷氨酸释放，即使在 100 赫兹的成像频率下也不出现信号混叠。iGluSnFR4s 的失活时间约为 153 毫秒，信号更亮，适合记录微弱或大范围的群体活动，在对腹侧被盖区多巴胺能神经元的光纤光度法实验中显示出比前代传感器高数倍的信噪比，显著降低光毒性。
来源 论文
在小鼠触须桶状皮层的高频感官实验中，iGluSnFR4f 精确记录了每一次触须触碰引发的谷氨酸释放，连续的高频信号被清晰分离。视觉皮层实验进一步揭示，同一树突的不同棘突对不同方向的运动光栅产生独特响应，研究者能够在单突触分辨率下观察功能性连接的空间特异性。
来源 论文
团队还通过在传感器中加入膜定位序列（如 NGR），将其精准锚定在突触后膜表面，确保信号捕获的同时不干扰正常的突触传递。这一设计为药物研发提供了新平台，研究人员可以直接观察药物对突触层面谷氨酸传递的影响，为抑郁症、自闭症、癫痫等神经精神疾病的靶向治疗提供更直接的评估手段。
综合自网络信息
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