为什么40多岁的一名马拉松运动员因感染COVID-19遭受如此严重的伤害，使他无法再进行马拉松运动？为什么一个健康的12岁男孩却死于一种主要伤害老年人的疾病？新冠大流行最可怕的方面之一是，这种疾病的严重程度似乎是残酷而任意的。

尽管SARS-CoV-2病毒最常见于年长或患有糖尿病、心脏病或高血压等慢性疾病的患者，但存在会导致健康的年轻人死亡的情况。

到目前为止，尽管确实存在原因，但是科学家们一直在不知所措地解释为什么COVID-19会像这样严重打击患者。美国国家变态反应与传染病研究所的免疫学家海伦·苏（Helen Su）说：“不仅仅是运气不好。”

正在研究的一种可能性是，有些人携带的基因使他们受COVID-19的风险更大或更小。例如，COVID人类遗传工作正在招募来自全球的数百名在感染SARS-CoV-2病毒后重症监护的患者。最初，该项目仅招募了50岁以下且没有潜在健康状况的患者，尽管最近该项目的资格范围有所扩大。

洛克菲勒大学儿科和免疫学研究人员让·洛朗·卡萨诺瓦说：“我的希望是了解所有年龄段和合并症患者中严重COVID的遗传基础，”他与海伦·苏（Helen Su）等人共同创立了该项目。“然后，从中了解使他们容易受到SARS-CoV-2侵害的机制。”

一些遗传线索可能已经暴露出来。上周，荷兰的一组研究人员在JAMA上在线发布了有关来自两个家庭的四名年轻男性患者的初步信息，这些患者均患有严重的COVID-19呼吸系统疾病。这名男子年龄在21至32岁之间，没有慢性医学史，但是DNA测序显示，他们每个人的X染色体上都有一种罕见的基因形式，该基因与免疫应答不足有关。要确定在COVID-19最坏的情况下类似的缺陷（可能涉及其他基因）是否普遍，将需要进行更多的研究。但是在今天《自然》杂志上发表的一项研究中，耶鲁大学医学院的研究人员在113例住院患者中追踪了COVID-19的进展两个月，发现该疾病的严重程度与适应不良的免疫反应有关。

这些发现的意义可能不仅限于COVID-19。卡萨诺瓦（Casanova）是这一想法的支持者，多年来一直在医学研究人员中逐渐赢得人们的认可：遗传学一直是传染病的一个因素。许多人（如果不是所有人的话）可能具有非常特殊的遗传漏洞，例如其免疫系统的弱点，直到一种特定的病原体越过它们的路径时才引起注意。遗传特征就是他们的致命弱点，而病原体就可以利用它在人体内生存。

该理论源于临床实践，也是科学家对基因与传染病之间的相互联系的日益增长的赞赏。卡萨诺瓦（Casanova）在过去25年中一直在扫描年轻人的基因组，这些年轻人因普通病原体（如单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒（分别导致唇疱疹和水痘））而莫名其妙地衰弱。在这些没有表现出免疫力降低的外在症状的儿童中，他发现了基因的缺陷，使他们容易受到单一病原体的严重感染。在大多数情况下，直到被感染，才有遗传问题的临床迹象。

奥尔胡斯大学的医生，COVID人类遗传工作指导委员会成员特林·摩根森（Trine Mogensen）说：“对于许多儿童或成人感染严重的免疫缺陷，都有遗传基础。”

如果COVID项目成功找到与感染过程相关的基因，则可能会激发人们对寻找其他疾病的兴趣。关于感染、免疫力和基因组之间相互作用的进一步研究，可能会改变未来基于基因的医学常规诊断和治疗疾病的方式。

天生的免疫错误

传染病一直是对人类的最大威胁之一。 在发明抗生素之前，感染在15岁之前杀死了所有儿童的一半。然而，尽管它们的集体代价非常可怕，即使是最严重的传染病也很少杀死它们感染的传染者。结核病一直是祸害，但感染结核病的人不到10％。 即使是始于1918年的可怕的西班牙流感大流行，其死亡率也常常估计在2.5％左右。

感染的遗传成分的想法可以追溯到1905年，当时一位名为罗兰·比芬（Rowland Biffen）的英国科学家发现了一种导致毁灭性真菌病的基因，即黄锈病，该基因杀死了英格兰的小麦并降低了农作物的产量。他发现某些真菌中存在对真菌的抗性，这是一种隐性性状，从亲代传给了后代，而没有影响植物的其他特性。这一发现受到人们的赞誉，他的抗病育种方法至今仍被广泛使用。

这些基因的类型后来在其他动植物中被发现。但是直到1950年代，人类的基因免疫缺陷才引起人们的注意，当时在沃尔特·里德陆军医学中心接受治疗的8岁男孩因血液反复感染而发现一种免疫疾病。这种被称为X连锁无球蛋白血症的疾病会抑制人体产生称为γ球蛋白的抗体的能力，甚至导致由相当无害的病原体引起的严重感染。

该男孩患有19例肺炎球菌性脑膜炎，并反复用抗生素治疗。只有在他的医生奥格登·布鲁顿（Ogden Bruton）发现男孩的血液中几乎没有伽玛球蛋白后，他的病情才更持久地改善。布鲁顿立即开始每月注射伽玛球蛋白治疗他一次，男孩幸存到成年。该发现于1952年在《儿科学》中进行了描述，后来被认为是一个里程碑，突出了免疫系统缺陷在抑制抵抗感染方面的作用。这些缺陷后来被称为“免疫力的先天性错误”。

从那时起，已有超过400种先天性免疫系统错误被记录下来。它们中的许多会引起所有病原体的易感性。最为人所知的可能是严重的联合免疫缺陷症（SCID），在1970年代广为流传的病例后被昵称为“泡泡男孩”疾病。

但是，由于单个基因突变而引起的一些免疫缺陷会导致对单个病原体的易感性。除非人与致命的微生物接触，否则几乎无法检测到这种免疫缺陷。已发现突变可导致单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒、流感和分枝杆菌（与结核病有关的弱毒性环境病原体）引起的严重疾病。

卡萨诺瓦认为这些发现导致了该领域的“范式转变”。他说：“突然之间，我们告诉人们事实上，[传染病]的根本原因不是环境，不是微生物，这是遗传病。”

隐藏的免疫缺陷

这些有针对性的免疫缺陷通过卡萨诺瓦（Casanova）的努力而广为人知。卡萨诺瓦的努力始于三十年前，当时他是一名巴黎医疗居民。他被指控弄清楚为什么有些本来就很健康的孩子在接种结核病疫苗后重病。该疫苗被称为BCG或Calmette-Guérin芽孢杆菌，由牛分枝杆菌的弱毒株组成，牛分枝杆菌是一种感染牛的细菌，与结核分枝杆菌密切相关。在大多数人中，这种疫苗几乎没有副作用，但是在少数儿童中，它会导致严重的感染和死亡。

卡萨诺瓦收集了1974年至1994年之间在法国接种的儿童的数据。在此期间，其中30名儿童在接种疫苗后遭受了威胁生命的感染。其中有13名儿童患有SCID，有2名患有艾滋病。卡萨诺瓦（Casanova）和他的合著者在1995年写给《柳叶刀》的一封信中指出，尽管其他15名儿童没有已知的免疫缺陷，但“毫无疑问”他们存在“免疫缺陷的，并且有充分的证据表明他们的免疫缺陷状态是遗传的。”

从那时起的25年中，已经发现了涉及9个基因的17个突变，这些基因影响对分枝杆菌感染的敏感性。所有的突变都会影响一种遗传途径，该途径会产生一种免疫信号蛋白，称为干扰素γ。缺乏这种免疫信号蛋白会导致对所有形式的分枝杆菌的严重敏感性，不仅是导致结核病的高毒力菌株，而且甚至是BCG疫苗中的弱毒菌株。

伦敦帝国理工学院病毒学和小儿传染病学助理教授瓦妮莎·桑乔-希米祖（Vanessa Sancho-Shimizu）认为，这些基因发现是“巨大的成功故事”。她说：“我认为几乎每种情况都对疾病的生物学产生了前所未有的深刻见解。”他们还导致了新的临床治疗。现在，一个在医院中出现严重分枝杆菌感染的儿童接受了这些遗传缺陷的检测，并接受了γ干扰素的注射。

遗传学与免疫学的融合

治疗分枝杆菌疾病的遗传性疾病的成功为COVID-19的体弱患者提供了希望，即类似的成功案例是可能的。但是，前面还有很多工作要做。2013年，巴黎巴斯德研究所的卡萨诺瓦和他的同事洛朗·阿贝尔在《基因组学和人类遗传学年度回顾》中发表了《传染病遗传理论》一书，鼓励其他研究人员更仔细地研究突变和遗传性对所研究的疾病模式的影响。他们在一份新论文中更新了该提案，该论文被同一期刊接受发表，该论文论述的是综合疾病细菌和遗传理论之间的关系。"以微生物为中心的方法可能无法可持续地确保人类预期寿命保持在目前的水平，"他们在介绍中写道。"谨慎的做法是将人类和微生物之间的竞赛视为一项长期事务，而不是认为我们已经取得了绝对性的成功。”

桑乔-希米祖警告说，卡萨诺瓦和阿贝尔的想法仍没得到重视：许多医学研究人员仍然“认为感染不是遗传控制的。” 但是由于全基因组关联研究的结果，科学家们不断地意识到了突变之间的联系，这些突变对特定细胞类型和特定感染的易感性具有非常特定的影响。“我们现在可以梳理出很多微妙之处，这太棒了。”桑乔-希米祖说， “因此，在某些患者为什么更易患疾病方面，它带来了很多知识，让更多研究人员清晰认识到疾病与基因之间的关系。”

出处：头条号 @科技领航人