在世界最大的制药公司之一辉瑞的一个生产车间里，一个不起眼的金属罐里储存着一些液体。许多人都希望，这些液体能够把世界从COVID-19中拯救出来。这个容器没有什么特别之处，唯一特别的是，它里面装的东西可能是世界上第一剂COVID-19疫苗。

位于美国密歇根州的一个足球场大小的“freezer farm”，用于储存COVID-19疫苗。
辉瑞公司的疫苗需要约-70摄氏度低温储存
（图源：Jeremy Davidson/Pfizer）

为了实现他们的雄心壮志，拥有171年历史的世界500强巨头辉瑞公司投入了数十亿美元。辉瑞的一个年轻的竞争对手位于23英里外的马萨诸塞州剑桥市，他们也为自己的梦想付出了巨大的努力。Moderna是一家成立了仅仅10年的生物技术公司，市值已经高达数十亿美元，他们还没有获批进入市场的产品。该公司正在全速研发自己的疫苗，它新建的制药厂正在招聘更多的工人。他们不光希望创造历史，也希望能够赚一笔大钱。

在很多方面，这些公司和它们的领导人都有不一样的地方。辉瑞与一家鲜为人知的德国生物技术公司BioNTech合作，为了达到外界的预期，大部分时间都在苦苦挣扎。Moderna公司发布的一系列乐观的新闻稿、股票价格的飞涨以及一轮轮惊人的融资，几乎和它的科学成果一样多。

（图源：ALEX HOGAN/STAT）

在争夺“世界第一”的竞争中，双方都很清楚对方的存在。

但是，两家公司的共同点可能比它们之间的差异更多：两家公司都寄希望于一种技术，这种技术长期以来被寄予厚望，但到目前为止遇到了不少的障碍。mRNA（信使RNA）技术可以指导细胞生产蛋白质，它给股市带来了数十亿美元的投资，点燃了人们的希望。这项技术的突破或许可以让人类社会从数月的恐惧中恢复正常。

川普总统经常提及这两家公司的名字。辉瑞于周一公布了非常积极的初步数据，Moderna预计很快也将公布数据。这两家公司希望，这些初步的结果可以让他们的疫苗获得监管机构的紧急使用授权。

（图源：ADOBE）

全球约有12种处于临床试验后期的实验性疫苗，但只有辉瑞和Moderna公司的两种疫苗依赖于mRNA技术。

几十年来，科学家们一直梦想着“私人定制”mRNA技术的无限可能。

研究人员明白，mRNA是人体数万亿个细胞合成蛋白质的指导方针。他们理念是：通过对合成的mRNA进行精确的微调，并将其注射到人体中，人体的任何细胞都可以成为按需生产的蛋白药物工厂。

但要将科学理论转化为现实的应用，这比许多人想象的要困难得多。尽管与传统疫苗生产相比，mRNA疫苗的生产相对简单和快速，但还没有一种mRNA疫苗或药物获得过监管机构的批准。

即使是现在，当Moderna和辉瑞公司对约7.4万名志愿者测试疫苗时，许多专家仍质疑该技术是否已准备就绪。

美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的National School of Tropical Medicine院长、疫苗研究专家Peter Hotez最近表示：“我担心创新会牺牲疫苗的实用性。”美国政府的Operation Warp Speed计划为Moderna的疫苗研发提供了资金支持，并承诺，如果试验成功就采购辉瑞公司的疫苗，该计划“过于看重一种以前从未获得过许可的技术平台”。

美国政府的Operation Warp Speed计划

不论mRNA疫苗能否成功，它们能够从科学家眼中的希望发展到临床试验阶段，甚至接近于被政府批准使用，背后都是许多人不懈奋斗的故事。

这个故事始于30年前，一位不知名的科学家拒绝放弃自己的梦想。

在mRNA技术的价值达到数十亿美元之前，mRNA研究一直停滞不前。对于一位从事mRNA研究的匈牙利科学家来说，她的职业生涯似乎进入了死胡同。

整个90年代，Katalin Karikó都在不停地收到来自各方的拒信。她计划用mRNA对抗疾病的工作无法获得政府和公司的拨款，她甚至无法得到同事的支持。

理论上，这一切都说得通。人体依赖数以百万计的蛋白质来维持自身的生存，mRNA会告诉细胞，应该制造哪些蛋白质。如果你能设计出独特的mRNA，从理论上讲，你就能利用这个过程制造出你想要的任何蛋白质：包括预防感染的疫苗，逆转罕见疾病的酶，或者是可修复心脏的生长因子。

1990年，美国威斯康星大学（University of Wisconsin）的研究人员成功在小鼠身上证明了mRNA技术的可行性，而Katalin Karikó想要更进一步。

1990年发表在Science上的论文证实，直接向小鼠体内注射的mRNA或DNA可以表达为蛋白质

Katalin Karikó知道，问题在于mRNA非常脆弱，这意味着它很可能在到达靶细胞之前就被摧毁了。更糟的是，这可能会引发免疫反应，从而对患者的健康构成威胁。

这是一个真正的障碍，但Katalin确信她可以解决这个问题——很少有人能够像她一样自信。

“我每天晚上都在工作，为了获得更多的经费，”Katalin回忆道。她为获得资金所做的努力总是得不到回报。

1995年，在美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）任教六年后，Katalin惨遭降职。由于没有经费支持，老板觉得她在mRNA方面的工作没有必要继续下去了。

她又回到了学术界的最底层。

Katalin说，通常在那个时候，人们会选择离开学术界，另谋出路。

1995年对于Katalin来说非常困难。她亲身体验到了癌症带来的恐慌，丈夫被困在匈牙利处理签证问题。她的职业生涯也处于危机之中。

“我想去别的地方，或者做点别的事情，” Katalin说。“我觉得自己不够好，不够聪明。我只是需要做出更好的实验结果。”

Katalin Karikó在位于美国宾西法尼亚的办公室里，现在是BioNTech公司负责mRNA工作的高级副总裁
（图源：Jessica Kourkounis/Boston Globe）

随着时间的推移，更好的实验结果出现了。经过十年的反复试验，Katalin Karikó和她在宾夕法尼亚大学的合作者Drew Weissman发现了一种弥补mRNA致命弱点的方法。免疫学家Drew Weissman拥有波士顿大学的MD和PhD学位。

Katalin发现，应用mRNA技术最大的障碍是，合成的mRNA通常会导致免疫反应——我们的身体发现了入侵者，于是发动了反击。Katalin和Drew发现，解决的办法就像是给汽车换一个轮胎一样简单。

每一条mRNA分子都是由四种核苷分子组成的。但在它被合成的过程中，mRNA的其中一个组分——就像汽车的一个未对齐的轮子，会向免疫系统发出信号。所以Katalin和Drew只是将其稍加修改，创造出一种新的mRNA分子，可以在不激发免疫防御的情况下潜入细胞。

“这是一项重大的发现，”经常与之合作的宾大医学院助理教授Norbert Pardi说。“Katalin和Drew发现，如果你把经过修饰的核苷加入到mRNA中，可以有一举两得的效果。”

从2005年开始，陆续有一些研究报道了相关的发现。Drew Weissman说，这些发现一开始基本上没有引起注意，但它为处于低谷的mRNA研究提供了新的希望。这是mRNA技术向疫苗研发领域冲刺的发令枪。

尽管Katalin Karikó和Drew Weissman的研究没有引起太多人的注意，但有两个关键人物注意到了他们——一位在美国，另一位在国外。在他们的帮助下，美国的Moderna公司和德国的BioNTech公司得以成立。

多伦多人Derrick Rossi是多伦多枫叶（Maple Leafs）冰球队的球迷。2005年，39岁的Derrick在美国斯坦福大学做博士后，研究干细胞生物学。他认为，Katalin Karikó和Drew Weissman的研究是开创性的，他们应该获得诺贝尔化学奖。

“如果有一天人们问我，应该投票给谁，我会把他们放在最重要的位置，”他说。“这项发现将用于帮助全世界的人。”

Derrick Rossi，Moderna公司的创始人之一。2014年，他结束了与该公司的关系
（图源：Suzanne Kreiter/The Boston Globe）

2007年，Derrick Rossi在哈佛医学院担任助理教授，经营自己的实验室。他并没有想到，mRNA技术可以用于开发疫苗。

他想知道，在mRNA技术的帮助下，能不能开发出胚胎干细胞的替代品。胚胎干细胞可以变成体内任何类型的细胞，有可能用于治疗一系列疾病，从帕金森症到脊髓损伤等。

但是，使用胚胎干细胞进行研究已经引发了一场伦理风暴，因为它们是从废弃的胚胎中提取的。

Derrick Rossi认为，他可以避开这个争议。他用改良的mRNA分子来重编程体细胞，使其表现得像胚胎干细胞一样。

他让实验室的一名博士后来研究这个想法。2009年，经过一年多的工作，这位博士后挥手示意Derrick到显微镜前。Derrick看到了一些不同寻常的东西：一个培养皿中充满了他希望创造的干细胞。

Derrick兴奋地把结果告诉了他的同事Timothy Springer院士（哈佛医学院教授，生物技术企业家，加拿大盖德纳奖得主）。意识到这一技术的商业潜力后，Timothy联系了麻省理工学院教授，发明家Robert Langer院士。

Timothy Springer院士
（图源：Scott Eisen/Bloomberg）

2010年5月的一个下午，Derrick Rossi和Timothy Springer来到Robert Langer的实验室。在两个小时的会议上以及随后几天发生的事情已经成为了传奇，其中包括一场内部矛盾的爆发。

Robert Langer院士是生物技术领域的杰出人物，也是药物递送技术方面的专家。至少有400家药品和医疗设备公司应用了他的专利。他办公室的墙上展示了获得的250多个奖项，其中包括被视为“诺贝尔工程奖”的Charles Stark Draper Prize。

Robert Langer回忆说，他听到Derrick Rossi描述修饰过的mRNA时，他意识到，这位年轻教授发现了比创造干细胞更重要的东西。Robert Langer认为，将mRNA隐藏起来，使其能够潜入细胞内生产蛋白质，这一技术的应用前景惊人，甚至可能拯救数百万人的生命。

“我认为你可以做得更好，” Robert Langer对Derrick说，“我认为你可以制造新药物、新疫苗——什么都可以。”

Robert回到家见到妻子时，他几乎无法抑制自己的兴奋。“这可能是历史上最成功的公司，”他记得自己曾这样告诉妻子，尽管当时公司还没有成立。

三天后，Derrick Rossi又向风险投资公司Flagship Ventures的领导们做了一次演讲。这家风险投资公司由企业家Noubar Afeyan创立并运营，已经参与创建了几十家生物技术公司。Noubar Afeyan和Robert Langer一样，对Derrick的发现非常感兴趣。在2015年Nature杂志的一篇文章中，Noubar Afeyan说，Derrick的创新“瞬间就吸引了人们的兴趣”。

几个月后，Derrick Rossi、Robert Langer、Noubar Afeyan和另一位哈佛大学的研究员成立了Moderna公司。“Moderna”是一个结合了修饰（modify）和RNA的新词。

Derrick Rossi称，Timothy Springer是第一个承诺投资的。在2012年Moderna的一篇新闻稿中，Noubar Afeyan说，该公司“有望与30多年前最早成立的生物技术公司相提并论——为制药工业界增加了一个全新的药物类别。”

在该公司还没有生产出一款产品之前，Moderna就已经为每位创始人赚了数亿美元。与此同时，创始人之一的Derrick Rossi的心中却充满了辛酸。在去年10月接受The Globe采访时，他指责Robert Langer和Noubar Afeyan表现得高高在上——他们认为，在遇到他们两人之前，Derrick并不了解mRNA技术的全部潜力。

“这完全是胡说，” Derrick Rossi说，他在2014年结束了与Moderna公司的合作关系。“我为他们感到尴尬。”

Derrick说，他在风险投资公司Flagship Ventures做报告的时候提到，他的发现可能预示着新型药物的诞生。"成立Moderna是Noubar Afeyan将Flagship Ventures变成大公司的途径，而他却说这完全是他自己的想法。”

Moderna公司主席Noubar最近称赞说，Derrick推动了几位宾夕法尼亚大学科学家的工作。但是，他说，这只促使自己和Robert Langer向他提出了一个问题：你能想到，这种分子可以在体内制造任何你想要的东西吗？

Robert则表示，Derrick 取得了重要的发现，但几乎完全集中在有关干细胞的事情上。

多产的发明家、麻省理工学院生物医学工程教授Robert Langer是Moderna公司的联合创始人
（图源：Pat Greenhouse/THE BOSTON GLOBE）

不仅在成立后矛盾不断的Moderna公司，其他科学家也发现了mRNA技术革命性的潜力。

在莱茵河岸的德国城市美因茨，一对夫妻研究人员组建了另一家新公司，他们也看到了这项技术的巨大潜力，尽管成立的时候，开发传染性疾病的疫苗并不是他们的首要目标。

Ugur Sahin是土耳其人，他父亲在德国科隆（Cologne）的福特工厂工作。他的妻子Özlem Türeci小时候曾跟随身为外科医生的父亲在一家医院工作。她和Ugur于1990年在医院工作时认识。

这对夫妇对免疫疗法一直很感兴趣，这种疗法利用免疫系统来对抗癌症，已经成为近几十年来医学上最令人兴奋的创新之一。他们对个性化疫苗的研究特别感到好奇，这种疫苗可以教会人体的免疫系统消灭癌细胞。

他们都首先把自己看成是科学家，但也是企业家。共同创立了一家生物技术公司后，这对夫妇说服了曾投资过他们的孪生兄弟Thomas Strungmann和Andreas Strungmann，成立了一家新的公司，开发基于mRNA技术的癌症疫苗。

这就是BioNTech，美国总部在波士顿。Ugur Sahin担任首席执行官，他的妻子Özlem Türeci担任首席医疗官。

“我们是mRNA技术的领导者之一，但不认为自己是一家mRNA公司，” Ugur说，他也是美因茨大学医学中心的教授。“我们认为自己是一家免疫治疗公司。”

和Moderna公司一样，BioNTech授权的技术也是由美国宾夕法尼亚的科学家Katalin Karikó和Drew Weissman开发的，他们的工作长期被人所忽视。2013年，BioNTech公司聘请Katalin担任高级副总裁，以监督其mRNA技术的工作。

但在最初几年，这两家生物技术公司的运作方式截然不同。

2011年，新上任的首席执行官体现出Moderna众所周知的“急性子”。

Stephane Bancel是生命科学领域一颗冉冉升起的新星，他是一位拥有哈佛MBA学位的化学工程师，以商人而非科学家的身份而闻名。2007年，年仅34岁的他成为法国诊断公司BioMérieux的首席执行官，但四年后被挖到了Moderna公司。

2012年，Moderna公司宣布，尽管距离在人体上进行试验还有数年时间，但已经从风险投资公司那里筹集了4000万美元，这一消息引起了轰动。四个月后，英国制药巨头阿斯利康同意向Moderna支付2.4亿美元，以获得几十种尚未问世的mRNA药物的开发权。

在办公室里的Stephane Bancel，Moderna公司的CEO
（图源：Aram Boghosian）

这家生物技术公司没有发表过任何文章，也没有公开过一丝一毫的数据。然而，它却在某种程度上让投资者和跨国制药商们相信，它的科学发现和专业知识注定会改变世界。在Stephane的领导下，Moderna公司将在未来五年内筹集超过10亿美元的投资。

（图源：NASDAQ）

人们对Moderna公司的期望，以及该公司在2018年上市前筹集的20多亿美元的资金，要求他们要创造出一批可以安全反复使用的mRNA药物。但在聚光灯背后，Moderna公司的科学家们遇到了一个熟悉的问题：在动物实验中，他们使用的mRNA剂量会引发危险的免疫反应，而低剂量的疗效太弱。

Moderna必须调整策略。如果重复注射mRNA的毒性太大，无法在人体上进行测试，公司将不得不依赖于只需注射一两次就能显示效果的药物。渐渐地，这家自称“颠覆者”的生物技术公司变成了一家疫苗公司，他们暂时搁置了实验性药物，进入了不被制药行业看好的新领域。

与此同时，BioNTech公司获得的关注要少得多。

BioNTech的首席执行官Ugur Sahin说，这在一定程度上是有意为之。第一个五年,公司进入了“潜水模式”，不发新闻稿，专注于科学研究，其中多数成果来自于大学实验室。不同于Moderna，BioNTech一直在发表他们自己的研究，仅在过去的八年，他们发表了约150篇论文。

2013年，该公司开始披露其进军肿瘤治疗领域的雄心，并很快宣布了与制药商的8项合作。BioNTech公司有13种化合物正在进行临床试验，但与Moderna一样，该公司的产品尚未获得过监管机构的批准。

BioNTech去年10月上市时，它筹集了1.5亿美元，并以34亿美元的市值收盘——还不到Moderna 在2018年上市时的一半。

尽管Ugur Sahin是首席执行官，但他在很大程度上保持着学者的风度。他仍在使用大学的邮箱地址。由于没有驾照，他每天骑着一辆20年前买的山地车上班。

然后，去年年底，世界发生了翻天覆地的变化。

位于美国马萨诸塞州Norwood的Moderna公司
（图源：Alex Hogan/STAT）

12月30日午夜前不久，总部位于马萨诸塞州的非营利组织International Society for Infectious Diseases在网上发布了一份令人担忧的报告：在1100万人口的中国中部城市武汉，很多人被诊断出患有“不明原因的肺炎”。

中国研究人员很快确认了41名患者，大多数人都去过武汉的华南海鲜市场。小贩们在拥挤的摊位上出售从竹鼠到鸵鸟等野生动物。这引发了人们的担忧，即病毒可能是从动物（可能是蝙蝠）传播到人类的。

从患者身上分离病毒后，中国科学家于1月10日在网上公布了病毒的基因序列。因为使用mRNA技术的公司不需要病毒本身来制造疫苗，只需要一台计算机来告诉科学家，哪些化学物质应该按照什么顺序组合在一起就可以了。Moderna，BioNTech和许多其他公司的研究人员开始了他们的工作。

疫情的大流行迫在眉睫。两家公司对COVID-19疫苗的关注完全是出于偶然。

Moderna和BioNTech公司各自设计了一小段序列，mRNA进入细胞后可以刺激COVID-19免疫反应。这两种疫苗在其化学结构、制造方式以及将mRNA传递到细胞内的方式有所不同。两种疫苗都要在几周内注射两次。

这两家生物技术公司正在与数十个其他集团竞争，这些公司采用了不同的疫苗制造方法，包括灭活的病毒等更耗时的传统方法。

在这一刻，Moderna正处于有利的位置。

SARS-CoV-2的基因序列公布42天后，Moderna公司的首席执行官Stephane Bancel在2月24日打开了手机上的一封电子邮件，里面有一张照片，上面是一辆冷藏卡车里的一个盒子，准备运往马里兰州的国家过敏和传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）。盒子里装着几百个瓶子，每瓶都装有这种实验性的疫苗。

Moderna公司是第一家为临床试验提供潜在疫苗的制药商。很快，该公司的疫苗在小规模的早期试验中成为第一个在人体进行试验的疫苗。7月28日，它成为第一个进入后期临床试验的公司。值得注意的是，Moderna公司接受媒体报道的意愿非常强烈。

第一个参加Moderna公司后期临床试验的志愿者是CNN附属机构的一名电视主播。此举令Moderna公司的竞争对手们感到非常惊讶。

在取得这些成就的同时，Moderna也不断引发争议。

5月18日，Moderna发布了一份新闻稿，宣称“临床试验结果良好”。公司表示，他们的疫苗在早期研究的8名志愿者身上诱导了中和抗体的产生，虽然样本量很小。

但是，Moderna没有提供任何数据，因此外界很难评估试验的结果有多令人鼓舞。尽管如此，Moderna的股价当天还是上涨了20%。

Moderna的一些高管也因抛售价值数百万美元的股票而受到批评，其中包括公司的首席执行官Stephane Bancel和首席医疗官Tal Zaks。

此外，一些批评人士说，美国政府跟Moderna公司有私下的交易，为疫苗的研发提供资金，并承诺购买至少1亿剂疫苗，全部费用为24.8亿美元。

这相当于，每剂疫苗的售价大约25美元。Moderna承认，其中包括了利润。

相比之下，政府已承诺，向强生公司提供超过10亿美元，用于生产和提供至少1亿剂疫苗。他们使用的技术与mRNA技术并不一样。但强生承诺，在疫情期间，他们不会从疫苗销售中获利。该公司与波士顿的Beth Israel Deaconess Medical Center的病毒学和疫苗研究中心合作，目前也在进行后期的临床试验。

在德国，BioNTech公司的负责人Ugur Sahin说，Lancet杂志于于1月份发表的一篇关于武汉爆发疫情的文章刺激了他。

“我们知道，这肯定会成为一场疫情大流行，”他说。

第二天，Ugur会见了BioNTech公司的领导团队。

Ugur告诉他们，我们准备要应对即将爆发的疫情，疫情会很快到达德国。

他还意识到，他需要一个强有力的合作伙伴来生产疫苗，于是想到了辉瑞。这两家公司之前曾合作开发mRNA流感疫苗。今年3月，他打电话给辉瑞公司的顶级疫苗专家Kathrin Jansen。

“我问她，辉瑞是否有兴趣与我们合作，她没有经过任何讨论就说Yes！我们很乐意做这件事情！” Ugur回忆说。

辉瑞公司的病毒疫苗首席科学官Philip Dormitzer表示，研发COVID-19疫苗对于辉瑞公司来说是非常适合的，因为辉瑞曾经研发过多种疫苗产品。

辉瑞在美国马萨诸塞州约有2400名员工，其中位于Andover的工厂约有1400名员工。这家总部位于纽约的公司在美国有三家生产疫苗的工厂。

辉瑞与BioNTech的合作没有从政府获得任何付款。如果疫苗获得批准，美国联邦政府将向他们支付19.5亿美元，购买至少1亿剂疫苗。

辉瑞公司的首席执行官Albert Bourla在9月接受采访时表示，如果辉瑞与BioNTech的疫苗研制失败，辉瑞将承担由此带来的财务损失。他说，辉瑞选择不接受政府的资金，以保护这个制药巨头不受政治的影响。

“我想把我们的科学家从任何形式的官僚主义中解放出来，”他说。“当你从别人那里收钱的时候，总是会有附加条件的。”

自疫情爆发以来，辉瑞公司的高管出售的股票也比Moderna的高管少得多。

据美国证券交易委员会（Securities and Exchange Commission）的记录，自去年上市以来，BioNTech的高管从未出售过任何股票。尽管如此，据《福布斯》（Forbes）报道，BioNTech和Moderna飙升的股价让两位公司的CEO，Ugur Sahin和Stephane Bancel都成了亿万富翁。

一些专家担心，这类mRNA疫苗如此迅速地进入人体试验，会带来许多问题。

美国费城儿童医院(Children 's Hospital of Philadelphia)的传染病专家、疫苗研究权威Paul Offit说，这种新型冠状病毒引起了所有这些奇怪的临床和病理变化，而人们对mRNA疫苗的使用缺乏经验。

迈阿密大学米勒医学院的实验室里面，这些血液样品来自参与了Moderna的第三期临床试验的志愿者
（图源：Taimy Alvarez/AP）

其他几家制药商也开发了用于对抗COVID-19的实验性mRNA疫苗，但进展没那么快。这其中包括另一家德国生物技术公司CureVac，以及与法国疫苗巨头赛诺菲（Sanofi Pasteur）合作的公司Translate Bio。

7月27日，辉瑞开始了后期临床试验——与Moderna在同一天。第一批志愿者在美国罗切斯特大学（University of Rochester）接受了注射。周一，该公司宣布了试验的初步结果，非常令人鼓舞。他们希望在本月内获得足够的数据，以寻求获得紧急使用授权。

（图源：JEENAH MOON/GETTY IMAGES）

Moderna公司可能不会落后太远。公司发言人Ray Jordan在周一说，高管们怀疑，辉瑞在Moderna之前公布数据的部分原因是剂量安排的不一样。辉瑞公司的疫苗每隔三周注射两剂，而Moderna公司的疫苗每隔四周注射两剂。

Ray Jordan把辉瑞的消息描述为“mRNA技术成药的重要一步”。

“我们说过，世界需要不止一种COVID-19疫苗，” Ray说。“我们仍在前进的道路上。”

原文链接：https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/

编译：Leon

出处：见配图水印