西湖大学的生命科学学院郭天南课题组与合作团队于近日在《细胞》期刊在线发表最新研究论文，报道了新冠肺炎死亡患者体内多器官组织样本中蛋白质分子病理全景图。

相当于他们将医生在显微镜下看到的人体感染新冠病毒后细胞组织的变化放大了数万倍，达到蛋白质分子层面，“看”清楚是哪些分子的改变导致人体器官的病变和衰竭。

这是在全球范围内第一次从蛋白质分子水平上，对新冠病毒感染人体后多个关键器官做出的响应进行详细和系统的分析。

新冠肺炎死亡患者5336个蛋白质分子发生改变

大量临床诊疗和研究显示，新冠病人的肺部等器官产生了损伤。这些损伤背后的分子机制到底是什么样的？

在这项研究中，西湖大学郭天南团队及其合作者收集了19例新冠肺炎死亡患者的肺、脾、肝、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等七种器官的组织样本。

图片说明：新冠肺炎患者多器官样本采集和镜下病理学检查。

在进行镜下病理学检查后，研究人员对这些器官进行了分子层面的研究。他们鉴定了11394个人源蛋白质分子，绘制出新冠肺炎死亡患者的多器官蛋白分子全景图。

“研究揭示，与非新冠患者的对照组织样本比较，新冠肺炎死亡患者组织样本中5336个蛋白质发生了改变。”西湖大学生命科学学院特聘研究员郭天南表示。

图片说明：新冠肺炎患者多器官蛋白质组定量示意图。

郭天南介绍，在人体七类器官组织中，脾脏红髓里未鉴定到明显改变的蛋白，而肝脏里改变的蛋白数量最多（1970个），这意味着新冠肺炎死亡患者中肝脏受到的损伤可能比较大。

图片说明：新冠肺炎死亡患者多器官蛋白分子病理全景图。

对于帮助新冠病毒进入人体的“罪魁祸首”ACE2蛋白（病毒受体血管紧张素转化酶2），研究团队发现它的数量在新冠病人各类器官中与非新冠病人相比并无显著差别。而帮助病毒进入细胞相关的组织蛋白酶L（CTSL），在新冠病人肺部却明显增多。

“这提示，CTSL可能是阻断新冠病毒入侵的潜在治疗靶点。”郭天南说。

除了肺部，肝肾也出现纤维化先兆

此后，研究团队进一步对多种器官的生理功能、病理形态与蛋白质组学进行系统比较研究，发现多个肺部蛋白出现改变，包括与病毒增殖相关、参与肺纤维化病理过程及降解病毒限制因子的蛋白。

图片说明：新冠病毒侵入人体后多器官高炎症状态及组织损伤相关特异性分子变化示意图。
其中红/绿框黑字分别表示明显上/下调的蛋白，红/绿框白字表示明显激活/抑制的通路，白框表示未定量或未失调的蛋白。

郭天南介绍，蛋白组学结果显示，肺部和脾脏表现出以免疫检查点蛋白的上调及T细胞富集蛋白的下调为分子特征的适应性免疫反应抑制，且脾脏的T、B等淋巴细胞减少也印证了该分子特征。

“ 从临床病理学来看，虽然只有肺部发生了实质性的纤维化病变，但蛋白组学结果显示，在肝脏、肾脏等器官也观察到组织纤维化的先兆。”郭天南分析，这提示，对已恢复健康的危重症新冠病人而言，需要对“多器官纤维化”这一可能出现的后遗症进行预防和采取提前干预。

此次研究还找到了新冠肺炎死亡患者的睾丸组织中发生明显改变的10个蛋白，它们的功能与胆固醇合成抑制、精子活性降低和Leydig细胞特异标记物减少紧密相关。其中Leydig细胞与男性雄性激素合成及分泌紧密相关，提示男性新冠患者的生育能力可能受到影响。

图片说明：新冠肺炎死亡患者睾丸间隙Leydig细胞相对减少，组织内明显下调的蛋白及相关通路示意图。

研究人员表示，这些研究是基于新冠肺炎死亡患者的组织样本，在轻症及重症患者中是否会出现同样变化，以及这样的变化是否可逆，还需要进一步研究。

撰文：科技日报 @刘园园 @徐珊